Der Simplonpass im Mittelalter
Während vieler Jahrhunderte wird der internationale Verkehr über die Alpen vom Grossen Sankt Bernhard und von anderen Pässen der Westalpen beherrscht wie dem Mont Cenis, dem Mont Genèvre und dem Kleinen Sankt Bernhard. Innerhalb dieses Gebietes werden auch andere Pässe benutzt, aber ihre Bedeutung geht kaum über den regionalen Bereich hinaus. Zu diesen Pässen zweiten Ranges gehört auch der Simplon (2005 m ü. M.) mit seiner natürlichen Fortsetzung durch das Rhonetal. Im 12./13. Jahrhundert wird der Simplon ausgebaut und das Rhonetal für den Transitverkehr geöffnet – vermutlich auf die Initiative mailändischer Handelsleute hin.
Transportgesellschaften regeln den Verkehr
Der Strassenunterhalt wird im Jahre 999 dem Fürstbischof übertragen, der im Mittelalter über das Wallis oberhalb Martigny regiert. Dieser vergibt das Lehen abschnittsweise an Private (Korporationen oder lokale Herrschaften), welche die Zölle für den Unterhalt der Strasse einziehen. Mit diesen Abgaben bauen und reparieren sie Kunstbauten wie Brücken und Stege. Kleine, vom Fürstbischof anerkannte Transportgesellschaften geben sich eine Transportordnung und errichten Warenlager. Diese so genannten Susten säumen die Simplonstrasse in Martigny, Sion, Leuk, Brig, auf der Passhöhe, in Simplon-Dorf, Gondo, Varzo, Domodossola und Vogogno. Hospize und Spitäler empfangen Pilger und Reisende in Saint-Maurice, Martigny, Saillon, Conthey, Sion, Salgesch, Leuk, Brig, auf der Passhöhe und in Gondo.
Niedergang ab dem 14. Jahrhundert
Bereits im 14. Jahrhundert wird der Talverkehr durch den schlechten Zustand des Weges behindert. Die Aufteilung der Verantwortung für den Unterhalt und der zunehmende Machtverlust des Bischofs zu Gunsten der regionalen Gemeinschaften (Zenden) gefährden die Verkehrssicherheit. Aber auch das Aufkommen der Märkte von Genf, dann von Lyon im Westen und von Flandern im Norden seit dem Ende des 14. Jahrhunderts führt dazu, dass das Interesse an der Simplonroute abnimmt zu Gunsten von sichereren und direkteren Verbindungen, unter ihnen besonders der Mont Cenis im Süden und der Gotthard im Osten. Erst die Klimaverschlechterung im 16./17. Jahrhundert und der Einsatz des Walliser Kaufmanns Kaspar Stockalper (1609–1691) führen zu einer erneuten Handelstätigkeit über den Simplon.